Эйми Мэнн родилась в Ричмонде, Вирджиния. Поступила в музыкальный колледж Беркли в Бостоне, но позже бросила учебу, чтобы выступать со своей первой панк-рок группой The Young Snakes; в 1982 году был выпущен EP «Bark Along with the Young Snakes», а альбом-копиляция вышел только в 2004.
В 1983 году Эйми основала нью-вейв группу ‘Til Tuesday вместе c Майклом Хаусманом, который был ее бой-френдом и однокурсником из Беркли. Группа достигла небольшого успеха в 1985 со своим дебютным альбомом «Voices Carry». Позже Мэнн стала делать больший вклад в написание песен, группа выпустила ещё два альбома, «Welcome Home» и «Everything’s Different Now». В последнем альбоме и туре группы к ним присоединился музыкант Jon Brion, но в 1990 году группа распалась, когда Мэнн покинула её, чтобы начать сольную карьеру. После группы остались профессиональные отношения с некоторыми участниками: Хаусман стал менеджером Эйми, а Брион продюсировал её первые два сольных альбома.
В 1993 году Мэнн выпустила первый сольник «Whatever». Из-за плохих дел у её лейбла Imago альбом был слабо раскручен, однако заслужил высоких оценок критиков, и проложил дорогу к выходу следующего альбома «I’m With Stupid» в 1995 году на Geffen Records. Опять же при хорошем приеме у критиков продажи альбома были небольшими.
В 80-х Мэнн познакомилась с музыкантом Майклом Пенном, позже, благодаря их схожими стилями написания песен и отношениям к рекорд-индустрии, они стали близкими друзьями во время записи «I’m With Stupid», а в 1997 году поженились. Примерно в это же время Йон Брион спродюсировал следующий альбом «Bachelor No. 2», но лейбл отправил материал обратно в студию, ссылаясь на отсутствие хитов. Выход альбома был отложен, пока Мэнн продолжала бороться с рекорд-лейблом. Мэнн подружилась с кинорежиссером Полом Томасом Андерсоном, для которого уже раньше писали саундтрек Пенн и Брион. Эта дружба вылилась в написание успешного саундтрека к фильму «Магнолия» в 1999 году, с которого одна песня («Save me») была номинирована на Оскар. Андерсон специально использовал тексты некоторых песен при создании персонажей и ситуаций в фильме.
В 2000 году последовал разрыв с лейблом Geffen Records, Эйми основала собственный лейбл SuperEgo Records и через него был выпущен альбом «Bachelor No.2», распространявшийся на концертах и через её официальный веб-сайт. Альбом стал одним из её самых успешных, этот «больше чем инди» («more indie than indie») успех был отмечен другими музыкантами.
В 2002 году выпущен следующий альбом «Lost in Space», песни с которого были написаны в таком же духе, как на «Bachelor No. 2», в 2004-м через веб-сайт выпущено специальное издание этого альбома, включающее второй диск с шестью песнями, записанными вживую, двумя би-сайдами и двумя ранее неиздававшимися песнями. В ноябре этого же года выпущен live-альбом и DVD-версия концерта «Live at St. Ann’s Warehouse». Следующий альбом «The Forgotten Arm» (2005) стал концептуальным, песни объединили тему о путешествии парня со своей девушкой после знакомства на ярмарке в Вирджинии. В 2006 году был выпущен альбом рождественских песен «One More Drifter in The Snow». Все песни, кроме «Calling On Mary», являются кавер-версиями классических англоязычных рождественских песен.
В июне 2008 года состоялся релиз нового альбома «@#%&*! Smilers» (@#%&*! является замещениемя для F*cking), в котором песни Эйми зазвучали без электрогитар, но с большей долей клавишных инструментов.