Карьера Льюиса началась в Мемфисе, с записей на Sun Records в 1956 году. Владелец лейбла — Сэм Филлипс, — возлагал на Джерри Ли особые надежды, рассчитывая вырастить нового Элвиса Пресли. Первым хитом Льюиса стал сингл «Crazy Arms» (1956). Следующий хит — «Whole Lotta Shakin’ Going On» (1957), собственного сочинения, — стал визитной карточкой певца и с тех пор был записан множеством исполнителей. Затем последовали также успешные «Great Balls Of Fire», «Mean Woman Blues», «Breathless», «High School Confidential». Будучи пианистом и не имея возможности отходить от инструмента, Льюис направлял всю свою ураганную энергию в игру, часто дополняя её ударами по клавишам ногами и головой.

Бурно развивавшаяся карьера Льюиса была почти погублена скандалом, разразившимся в 1959 году вокруг его женитьбы на 13-летней двоюродной сестре. После этого успех певца стал затухать. Он продолжал играть рок-н-ролл, записываясь у Сэма Филлипса до 1963 года, после чего перешёл на новый лейбл и стал заниматься поиском своего нового пути. После серии экспериментальных альбомов Льюис, как и многие рок-музыканты его поколения, в итоге обратился к кантри, где его ожидал успех. Сингл «Chantilly Lace» (1972) три недели возглавлял американский хит-парад в категории кантри.

При создании в 1986 году Зала славы рок-н-ролла Джерри Ли Льюис был приглашён на торжественный обед как один из семи первых его членов. Три года спустя его биография была экранизирована. Главную роль в фильме «Great Balls Of Fire» сыграл Дэнис Куэйд. Роли Льюиса было также отведено заметное место в фильме «Ступая по черте» (2005) про Джонни Кэша.

Льюис до сих пор время от времени записывается и даёт концерты.

Интересные факты
Во время празднования своего сорок первого дня рождения в 1976 году Льюис в шутку навёл пистолет на своего бас-гитариста, Батча Оуэнса, и, полагая, что он не был заряжен, нажал на курок, выстрелив ему в грудь. Оуэнс остался жив. Несколько недель спустя, 23 ноября, он был арестован из-за ещё одного инцидента, связанного с оружием. Льюис был приглашён Элвисом Пресли в своё поместье «Грейсленд», но охрана не знала о его визите. На вопрос, что он делает у входных ворот, Льюис показал пистолет и сказал охране, что пришёл убить Пресли.